经久不衰－NK细胞到底怎样的魅力，能够在“抗癌、抗衰”如此大跨度的领域中“脱颖而出” 河北可奇生物科技有限公司

近年来，免疫治疗已成为治疗癌症最有前途的方法之一。当前，绝大多数免疫疗法都集中于T细胞上，然而研究发现，肿瘤逃逸机制、微环境的免疫抑制都在制约基于T细胞的疗法。因此，一些科学家将目光转向其他免疫细胞例如DC、NK等，希望能得到突破性进展。

随着科学界对免疫细胞更深入的探索，NK细胞的抗肿瘤能力逐渐被挖掘。有着“CAR-T之父”美称的CAR-T发明者Carl June教授也在力挺NK细胞疗法。

对于NK细胞疗法的未来，Carl June教授不吝赞赏，NK细胞疗法可能显著推动肿瘤免疫学研究进展。而且，他相信NK细胞和T细胞领域具有极大的协同作用，这种组合可能有助于患有严重疾病的患者。

那么，NK细胞到底有什么魅力，能够被CAR-T之父如此推崇呢？

NK细胞，是先天免疫细胞的核心，被认为是人体健康的第一道防线。NK细胞对入侵的病原体和病变细胞产生免疫应答十分迅速。这种天然杀伤活性的激活不依赖于肿瘤表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞具有部分T细胞分化抗原，一般情况下认为NK细胞与T细胞在发育上有更为密切，通常情况下用来检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59等。

许多研究表明NK细胞可以起到延缓衰老提高免疫的作用，同时也具有超强的肿瘤杀伤能力，这赋予了NK细胞及特殊的使命与作用。

01-免疫尖兵NK细胞的抗衰研究

长征医院、上海免疫学研究所、原能细胞三家机构近期在《Frontiers in Immunology》杂志上共同发布了关于自体NK细胞输注对年龄相关免疫特征表征影响的研究数据，进一步佐证了通过自体NK细胞延缓衰老这一方法的可行性和有效性。

研究人员入组37例符合条件的中年健康受试者，其中32例静脉注射NK细胞，5例静脉注射生理盐水。使用流式细胞术检测输注后4周内外周血衰老和衰竭T细胞比例的变化，以及血清中衰老相关分泌表型相关因子(SASP)的水平。体外共培养实验研究了NK细胞介导对衰老或衰竭T细胞的细胞毒活性。最后对NK细胞扩增前后的功能和表型变化进行了表征。

研究结果显示，NK细胞输注后1周和4周，表现为CD28^-、KLRG1⁺的CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞显著减少。这代表T细胞衰老指标显著得到改善。

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NK细胞输注后1周和4周，流式细胞术分析得到的CD28^-、KLRG1⁺的CD4⁺ T细胞和CD8⁺T细胞的百分比

图1 细胞输注后，衰老T细胞减少

NK细胞输注显著降低了包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MMP-1β以及MMP1在内的SASP相关因子，进一步提示NK细胞输注能够有效改善衰老指标。

这项研究首次从数据层面证实了自体NK细胞输注是显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP的有效方法。

02-NK细胞抗肿瘤的主要原理

⑴ 穿孔素：穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质，从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞。

⑵ NK细胞毒因子：NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子，靶细胞表面有NKCF受体，NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。

⑶ TNF：活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β（LT），TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程，但这也足以证明它可以攻击癌细胞。

4、ADCC：表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。

5、分泌细胞因子：活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。