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细胞学术最新进展

一、CAR-T联合mRNA疫苗硬刚实体瘤！全球首个靶向CLDN6的CAR-T疗法1/2期数据发布，ORR最高达57%

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近期，德国生物技术公司BioNTech首席执行官Uğur Şahin及其团队在《自然·医学》上公布了，靶向癌胚抗原Claudin 6（CLDN6）的CAR-T细胞，联合或不联合编码CLDN6的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗（CARVac），治疗CLDN6阳性复发或难治性晚期实体瘤患者的1/2期临床数据。

整体上看， CLDN6 CAR-T细胞单独或联合CARVac疗效可观，安全可控。在纳入安全性分析的22例患者中有19例患者出现了3级及以上治疗突发不良事件（TEAEs），其中有10例出现了细胞因子释放综合征，不过整体可控。

在纳入疗效分析的21例患者中，CLDN6 CAR-T细胞单独或联合CARVac治疗实体瘤的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到33%和67%，其中部分生殖细胞肿瘤（GCT）患者的ORR更是达到了57%。

值得一提的是，这是世界上首次利用mRNA疫苗来增强CAR-T细胞功能的研究，也是第一个靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法。

在接受治疗的22例患者中，13例为生殖细胞肿瘤（GCT，均为睾丸癌），4例为卵巢癌（EOC），其它分别为子宫内膜癌、输卵管浆液性癌、肉瘤、胃腺癌和原发未知的癌症。其中20例患者都接受过清淋治疗。几乎一半的GCT患者存在肺转移，总之这些患者符合癌症晚期特征。

安全性分析显示，在中位随访5个月期间，有19例患者出现了3级及以上TEAEs，其中有10例出现了细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征通常在过继细胞移植后的4-10天内发生。研究人员推测，这可能与IL-6水平和过继细胞移植后CAR-T细胞浓度增加有关，使用退热药和IL-6受体抑制剂托珠单抗治疗可实现有效控制。

此外，一例患者出现了轻度免疫效应细胞相关神经毒性综合征，24小时后患者自行缓解，还有2例患者中观察到了剂量限制性副作用，但整体可控。

疗效分析显示，在21例可评估疗效的患者中，CLDN6 CAR-T细胞单独或联合CARVac最佳ORR为33%，DCR为67%，其中1例患者达到了完全缓解，6例患者部分缓解，7例患者病情维持稳定，5例患者病变缩小可量化。

二、TCRT成功治疗KRAS G12D/G12V突变实体瘤

近日，NEJM上发表的一种新型免疫疗法TCR-T疗法引起轰动！原文题目为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。一位转移性胰腺癌晚期患者（KRAS G12D突变）在接受一次性注入162亿免疫细胞后一个月，患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟消失了72%！似乎成功地阻止了患者晚期胰腺癌的进展。

全球首位获益的晚期胰腺癌患者

这是一位72岁的女性患者（CRI-4483），也是全球首位获益的晚期胰腺癌患者。

2018年，这位67岁女性患者被诊断为胰腺癌后接受FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）新辅助化疗四周期，之后手术。术后给予辅助放化疗。然而，2019年穿刺活检发现肺部转移，随后接受了自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗和大剂量白介素-2治疗；但这些疗法未能阻止肺转移灶的进展。

2021年6月，经过托珠单抗（600mg，静脉内给药）和环磷酰胺（每天每千克体重30mg，静脉内给药，持续2天）预处理后，患者开始接受TCR转导的T细胞治疗。细胞输注后18小时，患者开始接受大剂量白细胞介素（600,000 IU/kg，每8小时静脉注射一次，共5剂）。在治疗一个月后，患者体内的转移灶开始消退。回输T细胞6个月后评估，肿瘤仍在继续消退，总体部分缓解率达到了72%。当时，转导T细胞在循环系统所有T细胞中占2.4%，并且大多数是CD8+细胞。

不仅如此，2023年1月《自然·医学》期刊上，全球知名的癌症中心-美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，afami-cel的1期试验最新数据。研究结果显示，多种治疗失败的临床上极难治疗的晚期患者，在使用TCR-T治疗后，竟能让各类癌症患者获得长期的缓解，并且有几率让患者肿瘤完全消失。

这意味着使用自身免疫细胞杀灭肿瘤将逐渐成为现实！