治疗胃癌、胰腺癌的“黑马”靶点——Claudin18.2
浏览：393发表时间：2024-02-21 16:42
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，也是死亡率比较高的一种恶性病变，就目前来讲，中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183个国家中位于发病率第五位、死亡率第六位。我国是胃癌高发国家，胃癌一直像是一座大山压在国人的心头。
在2022年2月27日国家癌症中心公布的中国最新癌症报告中，胃癌更是跻身高发癌症和死亡率最高的癌症的前三甲，其中，高发癌症位列前三位的分别是肺癌（82.8万）、结直肠癌（40.8万）、胃癌（39.7万）。死亡率位列前三位的癌症分别是肺癌（65.7万）、肝癌（33.6万）、胃癌（28.9万）。由于胃癌患者早期缺乏典型的症状，难以自查，一旦确诊已处于晚期，超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期，失去了手术的机会。而且胃癌整体预后较差，5年生存率仅为10%~30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%。当今胃癌治疗形势严峻！基于此，众多研究人员纷纷将目光锁定在Claudin18.2身上。
Claudins是一种由多基因家族CLDN编码的四次跨膜蛋白，最早于1998年被发现，是构成紧密连接（Tight Junctions）的关键蛋白。紧密连接是维持正常上皮细胞间黏附功能的重要组成部分，通过机械的方式连接细胞，形成上皮屏障。目前已发现27种claudins蛋白。细胞与细胞间黏附复合物的异常与肿瘤的侵袭性有关。Claudins的异常表达可能导致紧密连接的结构和功能发生改变，从而使细胞极性丢失，并允许营养物质及其它对肿瘤细胞存活和生长的必需因子扩散，在肿瘤细胞的转移和肿瘤细胞的营养供给中起到重要作用。Claudin18.2表达具有特异性。其作为Claudins蛋白的一个亚型，在正常组织中仅表达于分化的胃黏膜上皮细胞。在胃癌、食管癌和胰腺癌等多种肿瘤中表达，并且不仅限于原发病灶，在转移灶中也有表达。Claudin18.2的高度选择性使得它成为一个理想的肿瘤治疗靶点。一个合适的肿瘤治疗靶点需要满足的条件不少。最基础的一点就是，最好在恶性组织中高表达，而在正常组织中不表达或尽量低表达，这才能让药物在针对肿瘤细胞的同时不伤及无辜。Claudin18.2在正常组织中通常埋藏在紧密连接的超分子复合物中，仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达，很难与正常组织中的单克隆抗体接触到。然而恶性肿瘤发生后紧密连接蛋白会遭到破坏，使得肿瘤细胞的Claudin18.2表位暴露出来，从而可与靶向Claudin18.2的大分子药物结合。更难能可贵的是，表达claudin18.2蛋白的癌症患者即使到了后期转移阶段，其他部位的肿瘤细胞依然会高表达claudin18.2蛋白。这意味着，claudin18.2蛋白能够成为被精准打击的对象，且潜在副作用安全可控。谈到胃癌，一定绕不过HER2靶点。至今，因为其针对大癌种且是理想的成药靶点，HER2靶点仍是药企攻坚的核心靶点，如今的Claudin18.2已经有了HER2当年的模样，既针对大癌种也是理想的成药靶点，且Claudin18.2阳性率要高于Her2的阳性率。在所有实体瘤中，claudin18.2高表达患者占33%-37%。而在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比达到20%左右，与之相对的Her2高表达患者在胃癌中占比只有13%左右。因此，靶向claudin18.2的药物研发有望为更多的患者提供有效的治疗手段，这也使得claudin18.2成为针对胃癌、胰腺癌等多种实体瘤的诊断及治疗中的热门靶点。目前，全球尚无针对Claudin18.2靶点的产品上市，但各类靶向Claudin18.2的药物正在如火如荼地开展中，适应症多以Claudin18.2高表达的胃癌和胰腺癌为主。claudin18.2 实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体，但目前只有单克隆抗体 Zolbetuximab 达到Ⅲ期临床研究重点终点，CAR-T 及 ADC 药物易脱靶产生毒性、双特异性抗体因其结构复杂导致制备难度大大增加及药物本身的不稳定性等问题，给这些新型药物的研发进展带来挑战。综合目前claudin18.2的现状来看。首先，claudin18.2可能是继HER2之后胃癌的第二重要靶点，其在胃癌患者中的高表达阳性率甚至超过了HER2；第二，联合治疗是值得期待的，联合应用Zolbetuximab和免疫治疗，从而达到1+1＞2的效果。
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