CAR-T细胞疗法全面解读河北可奇生物科技有限公司

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell），即嵌合抗原受体T细胞，是将人体的T细胞经过基因工程手段，在体外进行修饰改造，使其具有识别和高效杀灭肿瘤细胞的能力后，再回输到患者体内，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

事实上，CAR-T疗法不仅可以用于治疗癌症，在自身免疫疾病、慢性感染、心脏病、衰老相关疾病等领域，CAR-T疗法同样充满潜力。

免疫细胞：

T细胞

T细胞，即T淋巴细胞，是淋巴细胞的主要成分，主要负责免疫反应和疾病防御，具有直接杀伤靶细胞、辅助和抑制B细胞产生抗体、对特异性的抗原和促有丝分裂原的应答反应、产生细胞因子等作用。

当然，人体的免疫细胞不仅仅有T细胞，还有B细胞、中性粒细胞、K细胞、NK细胞等等，它们有清除人体内废弃的代谢产物、识别并产生抗体、识别并杀灭外来的病原体和肿瘤细胞的作用。

人体免疫系统

人体免疫系统是由扁桃体、淋巴结、胸腺、骨髓和免疫细胞等免疫器官组成的覆盖全身的免疫防卫网络系统。正常情况下免疫系统是能够发挥其免疫监视作用的，当人体内出现病原体和癌细胞时，免疫细胞能够识别这些特异性的机制，然后清除这些异常的细胞，从而抑制了肿瘤、癌症的发生。

既然T细胞已经具有识别和杀伤癌细胞的功能，为什么还需要在T细胞上人为增加 CAR 变成 CAR-T 才能杀死癌细胞呢？

这里就需要讲到免疫逃逸，这也是癌症的最基本特点。

免疫逃逸

免疫逃逸是指病原体和肿瘤细胞通过多种机制逃避了机体免疫系统的识别和攻击，使机体的免疫应答失去了作用，最终使其自身能够在体内长期生存、大量繁殖。

换个角度说，就是人体的免疫系统失去了识别、杀死癌细胞的能力。

CAR-T 疗法

CAR-T疗法，即CAR-T细胞疗法，把病人的T细胞分离出来，在体外扩增，然后在T细胞上导入一种人工设计的肿瘤细胞的抗原 CAR（肿瘤嵌合抗原受体），同时T淋巴细胞经过加工以后，抗肿瘤活性明显增强，再回输给病人体内，这样就使T细胞恢复了识别和杀死癌细胞的能力，这就是 CAR-T 细胞疗法。

图片来源：crownbio

CAR-T由胞外区、跨膜区和胞内信号域三部分组成。胞外区由一个信号肽和识别肿瘤特异性抗原的单链抗体（scFv）片段组成，这个单链抗体片段可以识别并结合肿瘤细胞表面的抗原。然后通过铰链区将胞外结构域连接到跨膜区，跨膜区的作用是将整个CAR分子锚定在细胞膜上。最后，在细胞内，还有一个包含激活信号的胞内结构域，它由共刺激分子结构域和CD3ζ信号转导域组成。

CAR-T 的历史与发展

1986年，科学家首次提出基因工程改造T细胞技术。他们将分离出来的T细胞进行体外扩增，极大的增加其数量，然后再回输到患者体内，这种疗法被称为过继性细胞免疫疗法。

CAR 技术并不是一成不变的，而是经过了五代的迭代进化。

第一代 CAR-T

第一代的 CAR-T 是这一技术的初步尝试，技术原理是找到一个合适的靶向肿瘤相关抗原（TAA）后，给T细胞装上对应的scFv。

由于第一代 CAR-T 主要针对肿瘤的CD19或CD20抗原，只包含一个胞外抗原结合域和一个跨膜域，仅依赖于 CD3ζ 介导T细胞激活，缺乏胞内共刺激信号，并不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，所以临床疗效有限。

第二代 CAR-T