系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，简称SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，其中75%的SLE患者会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡 。研究发现，与普通人群相比，SLE患者的全因死亡率增加了2.6倍，严重威胁患者的生命安全。同时SLE容易反复复发、难以治愈，又被称为“不死的癌症”。

红斑狼疮在生活中相对少见，大多数人没有见过此病的患者。但是红斑狼疮在我国的发病人群也不少，根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，目前全球约有患者500万人，其中中国大陆地区SLE患者群超过100万，患病率约为70/10万人，高居世界第二，多见于15岁—40岁生育期女性。

在红斑狼疮的患者中，10个有9个是女性，说明该病“偏爱”女性。

为什么红斑狼疮女性易感？

我们都知道女性体内有两条X染色体，两条中只有一条处于活化状态下，而另外一条是处于失活状态。DNA甲基化参与调控许多细胞过程，其中包括转录、染色体结构以及染色体稳定性等。

中南大学湘雅二医院皮肤科主任陆前进指出：女性X染色体基因低甲基化，从而逃逸失活是女性患上患上红斑狼疮的关键所在。

在女性人群中，绝经前后患红斑狼疮的几率都非常低，育龄期的女性是高危人群，发病率可以达到70-90%。因为处于育龄期的女性，体内有性腺活动，内分泌中雌激素分泌较多，而内分泌是红斑狼疮患病的主导因素。 

并且育龄期的女性，体内分泌的性激素会对胸腺细胞的增生和分化产生影响，会影响到人体的免疫系统。通常雌激素会降低胸腺激素的作用，而雄激素有着增强胸腺的作用。 

胸腺又是调节免疫的重要器官，女性体内分泌的雌激素较多，从而导致患病几率大大增加。

此外，对于红斑狼疮的危害，北大人民医院张学武教授：“红斑狼疮是风湿病里面影响最大、死亡率最高的疾病，除了疾病本身，这个病还给患者及其家庭带来巨大的精神压力。特别是SLE的好发人群是青年女性，很多患者因为得了这个病不敢结婚，不敢生孩子，饱受歧视……在身体和精神上都受到巨大折磨。”

系统性红斑狼疮11条诊断标准

据悉，系统性红斑狼疮临床表现复杂，会出现面部蝶形红斑、口腔溃疡、关节痛、头痛、脱发、发热、光过敏、雷诺现象等，每个患者的病情千差万别，病因至今未明，目前只能推测会受到遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用的刺激。家族内有病史的人群患病率会达到5-12%，而一些长期受到物理、化学刺激的人群，患病的几率也会比常人要高一些。

      干细胞为治疗系统性红斑狼疮新希望

目前红斑狼疮的常规治疗方法包括抗炎药、抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂等，主要针对由病症—抗原—抗体复合物沉积引起的炎症，但目前还没有针对病因的有效治疗方案，而且这些方法均有明显的副作用。 

间充质干细胞(MSC)是一种来源广泛的干细胞，具有多向分化功能和免疫调节功能。前期已从动物实验、临床试验等多方面对MSC移植进行了研究，已证实了MSC移植治疗SLE的有效性和安全性。

干细胞通过修复系统性红斑狼疮患者的造血干细胞缺陷，调节T、B细胞功能和炎性细胞因子分泌，抑制IG-G、IG-M、抗ds-dna抗体、循环免疫复合物等自身应答抗体的产生，从而延缓或逆转狼疮肾病变的发生，发挥免疫重建功能，达到治疗或缓解系统性红斑狼疮、降低免疫抑制药物应用的目的。鉴于这些优点和它极低的免疫原性，MSC已经被认为是一种理想的细胞治疗、组织工程和基因治疗的新型靶细胞。

MSC治疗SLE的机制

目前认为主要机制包括以下4方面：

MSC归巢：有研究发现MRL／lpr小鼠移植后，很快就能在肾、肺、肝、脾等组织检测到CFSE标记的UC—MSC，在24h达到最高水平，并持续1周。静脉输注MSC11周后仍然能在肾脏检测到移植的MSC。

MSC对T细胞的调控：MSC移植疗效主要依赖于MSC对各种免疫细胞的调节作用，其中最重要的是对T细胞的调控。

MSC对B细胞的调控：狼疮小鼠经MSC移植后，血清IgG和IgM水平显著降低；狼疮患者经MSC移植后，血清ANA、抗ds—DNA抗体水平显著降低，都表明MSC可调节B细胞功能。

MSC对巨噬细胞的调控：巨噬细胞存在于所有组织中，具有极大的可塑性和功能多样性，是免疫应答、组织修复、维持机体稳态的关键调节。

基础研究

MSC联合HSC移植治疗狼疮小鼠HSCT的基本原理是重建免疫系统，但是自体HSCT面临高复发的风险，而异体MSC移植易出现移植排斥反应。所以有研究者尝试MSC联合HSC移植治疗狼疮小鼠。

MRLflpr小鼠经静脉输注不同混合比例的HSC和MSC(分别为1：5，1：1，5：1，1：0)，8周后，移植细胞比例为5：1组的狼疮小鼠与仅接受HSCT组的小鼠相比，蛋白尿和血清肌酐水平的降低、肾组织病理学的改变更明显，移植物抗宿主反应的发生率更低。这些结果表明，MSC可以明显提高HSCT治疗MRL／lpr小鼠的疗效。

临床研究

迄今为止，在NIH的临床试验官方网站(http://clini—caltrials.gov)注册的用MSC移植治疗SLE的相关研究共有5个，其中有4个使用的细胞是异基因BM—MSC或UC—MSC。目前，已经有多项研究报道了MSC移植在SLE患者中的疗效。

一项多中心临床研究更具有说服力。来自4个临床中心的40例SLE患者均输注UC—MSC 2次(10^6／kg 体重，间隔1周)，随访12个月后总生存率为92.5％。所有患者耐受良好，无移植相关不良事件发生。13例患者达到主要临床反应，11例患者达到部分临床反应，7例患者移植后病情复发。SLEDAI评分和英岛狼疮评定组指数评分在移植3个月后明显降低，血清ANA、抗ds— DNA抗体水平亦在移植3个月后明显下降。

在一项纳入87例难治性SLE患者的Ⅱ期临床研究中，59％的患者在移植前3d接受CYC[10mg／(kg·d)]治疗以期抑制淋巴细胞反应，41％的患者由于严重的基础疾病未接受CYC治疗。

69例患者接受了1次MSC移植，18例患者接受了多次MSC移植。平均随访27个月后，患者的总生存率为94％，且生存率与病程、 初始SLEDAI评分、MSC的来源或CYC预处理方案均无关。缓解时间3-24(9.4)个月，总复发率为23％(20／87)， 5例死于非移植相关事件。同时，该研究还对BM—MSC和UC—MSC的移植疗效进行对比，发现后者的疗效更优。

安全性和展望

已有MSC移植狼疮后的一些小样本的长期安全性研究，数据显示MSC移植后无移植相关死亡，血清肿瘤相关标志物包括甲胎蛋白、癌胚抗原、糖抗原(CA)155和CAl9—9无升高，提示狼疮患者MSC移植的安全性。国内外多个随机对照临床试验的统计学结果发现MSC治疗组和对照组的感染率没有差异，明确提出MSC治疗不会增加感染的风险。