细胞治疗作为近年来最引人注目的生物技术领域之一，已逐渐成熟并步入快速发展通道。过继性细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）是一种极具潜力的肿瘤免疫策略，通过从患者体内收集免疫活性细胞，在体外进行扩增、基因工程改造和功能鉴定，再回输患者体内，以达到直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。

99%的肿瘤患者都不知道，实际上，每个患者体内的肿瘤病灶中都深藏着一群珍贵的，杀癌能力很强的免疫细胞，它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）是一种新型的过继细胞免疫疗法，近两年在国际各大肿瘤学会议上公布的临床试验数据璀璨夺目，振奋人心。TIL疗法也已经成为接下来最有望获批上市的细胞疗法之一。

一.什么是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。在手术切除的肿瘤组织中，我们发现大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，也是深藏在肿瘤中的宝藏！它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

TIL，全称肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主，是机体淋巴细胞侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用的细胞群体。

TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应。这类细胞是机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

二.什么是TILs细胞疗法，和其他免疫疗法有什么不同？

TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，和CAR-T一样，TILs属于过继性免疫治疗的一种。在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的群体，与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。TIL疗法在实体瘤领域内表现出了巨大的潜力，尤其在转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤治疗领域展现出了显著的临床疗效。

三.TILs疗法识别杀伤能力更强

TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，其自然靶向该患者肿瘤特异性抗原。而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。

四.TILs疗法是如何精准杀灭肿瘤细胞的？

TILs细胞免疫疗法的精准杀灭肿瘤细胞主要依靠两个方面：TILs的特异性识别和杀伤机制。

首先，TILs具有特异性识别的能力，即它们能够识别和攻击癌细胞，而不会攻击健康细胞。这是因为TILs是从患者自身的肿瘤组织中提取出来的，它们已经受到了癌细胞的刺激和诱导，变得对癌细胞更加敏感。此外，TILs中也含有一些特定的受体，如T细胞受体（TCR），它们可以识别和结合癌细胞表面的抗原，从而精准地杀伤癌细胞。

其次，TILs具有多种杀伤机制。其中最重要的是细胞毒性T细胞（CTL）的杀伤作用。CTL能够通过释放穿孔素和引起细胞凋亡的因子等，直接攻击和杀伤癌细胞。此外，TILs还能够分泌一些细胞因子，如干扰素γ（IFN-γ），激活其他免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞，进一步增强免疫反应，杀伤癌细胞。

五.全球首款TIL细胞疗法上市，疗效惊人

近日，美国TIL细胞疗法公司Iovance Biotherapeutics宣布，其TIL细胞疗法Lifileucel（LN-144）已通过美国FDA 的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评权，用于治疗曾经或正在接受抗PD-1/L1治疗或靶向治疗的晚期黑色素瘤患者。意味着，TIL细胞疗法Lifileucel（LN-144）有望成为全球第一款实体瘤治疗免疫细胞疗法。

C-144-01是一项Ⅱ期临床试验，旨在评估Lifileucel（LN-144）在经抗 PD-1治疗和BRAFi±MEKi治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究纳入了66例既往免疫（100%接受过PD-1单抗治疗，80%接受过CTLA-4单抗治疗）、靶向（23%）多线治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或脑转移，平均靶病灶直径总和106mm，40.9%患者LDH水平升高。2021年ASCO年会上公布的数据显示，TIL治疗后客观缓解率（ORR）高达36.4%，其中2例达到完全缓解（CR），22例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为80.3%，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到。在黑色素瘤难治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1阴性的患者也有响应，这给免疫耐药患者和难治患者带来了新的治疗希望。

临床试验患者治疗前后比较

2022年ESMO会议上，首个评估TIL疗法在实体瘤中疗效的Ⅲ期研究结果公布。该研究探索了TILs治疗比对Ipilimuamb（3mg/kg Q3W up to 4次），在晚期黑色素瘤中的疗效。入组标准为最多一线治疗失败之后，不能接受过免疫的治疗。

研究共入组168例患者，86%是PD-1经治的患者（20%为辅助治疗，60%为晚期治疗），20%左右的患者LDH升高，BRAF突变约40%。中位随访33个月。该研究的TILs成功率非常高，在细胞治疗组84名患者中，只有4名患者最后没有接受治疗，其中只有1名是由于无法培养足量的TILs回输。疗效方面，首要终点PFS阳性。TIL和IPI组中位PFS分别为7.2个月和3.1个月（HR 0.50，P<0.001）。次要终点，ORR分别为49%和21%，CR率为20%和7%，OS为25.8个月和18.9个月（P=0.39）。安全性方面，无论是在治疗前的清淋化疗时期，还是在TILs IL2治疗期间，3级以上的毒性都要接近100%。相比而言，IPI组的3级毒性为57%，但未发生治疗相关的死亡。

该Ⅲ期研究，证实了TILs的治疗较IPI在晚期黑色素瘤后线治疗，特别是PD-1治疗失败后的，具有更佳的疗效。从这项研究的阳性结果来看，TILs有望成为晚期黑色素瘤二线治疗的选择，从有效率和PFS时间来看，TILs治疗也明显优于目前的其它二线选择，包括PD-1联合IPI治疗、IPI单药、或者PD-1联合抗血管TKI治疗。但存在问题还是TILs技术本身在临床上的可及性、不同中心开展该技术的规范性和一致性、以及TILs治疗的安全性。作为晚期的后线治疗选择，如何优化和统一细胞治疗的技术，保证成功率和安全性，是TILs未来在真实临床大面积推广的保证。

六.在其他实体瘤领域TIL的表现也十分惊艳（经典案例）

在2016年发表的文献中，一名转移性结直肠癌患者接受了靶向KRAS G12D突变的TIL治疗后，患者肺部的7个转移灶中有6个明显缩小，其中3个完全消失。患者在4年后仍然没有疾病进展。

肺癌是全球发病和死亡最高的癌症，尽管近年来靶向和免疫治疗发展已经让肺癌越来越趋于慢性病的治疗，但