最全科普 | 鼻腔给药干细胞外泌体治疗脑部疾病的机制、疗效、适应+禁忌人群、使用流程、注意事项河北可奇生物科技有限公司

《柳叶刀-神经病学》发表的 GBD2021 神经系统疾病负担分析结果显示，2021 年全球有 34 亿人患有神经系统疾病，占全球人口的43.1%，产生4.43亿伤残调整生命年（DALY），已超过心血管疾病成为全球疾病负担的首要原因[1]。神经系统疾病在治疗过程中，由于血脑屏障的存在，许多药物难以有效进入大脑发挥治疗作用。近年来，外泌体作为一种新型的药物递送载体，尤其是通过鼻腔给药的方式，为中枢神经系统疾病的治疗带来了新的希望。本文将详细探讨外泌体如何突破血脑屏障，鼻腔给药的优势，以及其在治疗各类脑部疾病中研究情况。

外泌体破解血脑屏障

什么是血脑屏障？

血脑屏障（blood brain barrier，BBB）是存在于血液和脑组织之间的一种特殊生理结构，由脑微血管内皮细胞、基底膜、周细胞和星形胶质细胞等组成。其主要功能是保护大脑免受病原体、毒素和有害物质的侵入，维持大脑内环境的稳定。BBB具有高度的选择性，它能够严格限制大多数物质的自由通过，只有少数小分子物质和脂溶性物质可以通过被动扩散进入大脑。这种严格的筛选机制虽然对大脑起到了保护作用，但也成为了治疗中枢神经系统疾病药物研发的一大障碍，超过98%的小分子药物和所有大分子药物受到BBB的阻碍无法到达大脑，使中枢神经系统疾病的治疗复杂化。

图1 a物质通过BBB的7种机制；b BBB的细胞组成结构（引用自文献2）

外泌体为什么能穿过BBB？

外泌体是一种由细胞分泌的纳米级膜泡，直径通常在30-150nm之间。外泌体能够穿过BBB主要基于以下几个原因：首先，外泌体的纳米级尺寸使其可以通过BBB上的一些微小通道，如跨细胞途径或细胞旁途径（图1a中的①、②、③）。其次，外泌体表面含有多种膜蛋白，这些蛋白可以与BBB上的受体相互作用，从而介导外泌体的跨膜转运（图1a中的②）。例如，外泌体表面的整合素αvβ5可以与血脑屏障内皮细胞表面的受体相结合，促进外泌体的内吞作用，进而实现外泌体穿过血脑屏障进入脑组织。此外，外泌体的脂质双分子层结构与细胞膜相似，具有良好的生物相容性，这也有助于其穿越血脑屏障（图1a中的④）。

干细胞外泌体鼻部给药的可行性与优势

近年来，细胞外泌体作为细胞间通讯的关键介质，通过传递其富含的功能蛋白、核酸和脂质分子，在神经保护、免疫调节以及组织修复等过程中表现出重要的调控作用和治疗潜力。

临床疗效数据‌

‌研究团队‌	‌方案‌	‌结果‌
上海瑞金医院（NCT04388982）	鼻喷ahaMSC-Exos，12周（中剂量4亿颗粒）	ADAS-cog评分↓2.33分，MoCA-B评分↑2.38分，疗效持续至36周
日本研究团队	鼻滴MSC外泌体， 8周（每周3次）	HDS-R认知评分显著提升
美国德克萨斯农工大学	动物模型鼻内给EVs	脑内斑块沉积减少，病程或延缓10-15年

外泌体治疗各类脑部疾病的研究情况

不同细胞来源的外泌体因所含生物活性分子的差异，对疾病治疗产生不同影响。诸多研究表明，神经干细胞来源的外泌体对神经系统疾病的治疗呈现出诸多的潜力，其中有文献汇总了神经干细胞来源的外泌体（NSC-Exos）对不同神经系统疾病治疗发挥的作用[5]，详见下文。

中风：NSC-Exos在中风治疗研究中成果显著。在血栓栓塞小鼠模型和猪大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，NSC-Exos均展现出良好效果，其能减少脑梗死面积、促进神经再生与突触可塑性，效果优于间充质干细胞来源外泌体。在小鼠MCAO模型中，静脉注射NSC-Exos呈现剂量依赖的治疗作用，且能调节免疫反应，如缺血后可逆转外周免疫抑制、增加淋巴细胞水平，同时维持中枢免疫稳定。体外实验表明，NSC-Exos可稳定血脑屏障、减少炎症细胞募集，还能通过多种途径减少神经元凋亡、促进增殖，如 miR-150-3p/CASP2 途径。此外，NSC-Exos与神经胶质细胞相互作用，影响小胶质细胞炎症反应，保护星形胶质细胞，并且可促进NSCs 自身分化，装载BDNF的NSC-Exos效果更佳。

阿尔茨海默病：阿尔茨海默病（AD）发病机制复杂且无有效治疗方法，NSC-Exos能增强血脑屏障稳定性，在AD小鼠模型中可修复受损血脑屏障，减少炎症浸润。脑室内注射NSC-EVs可改善线粒体功能、激活SIRT1、增强突触活性与完整性、减轻炎症并改善认知，不过对Aβ斑块数量无影响。特殊的非痴呆但有病理改变的AD患者研究显示，内源性NSC外泌体可调节突触与Aβo结合，脑室内注射NSC-Exos能保护突触、预防记忆缺陷。

帕金森病：帕金森病（PD）的治疗一直是难题。在6-OHDA诱导的体外和体内模型中，F3细胞（源自胎儿端脑的神经干细胞系）的EVs（细胞外囊泡，包含外泌体）可降低神经元氧化应激和小胶质细胞炎症因子释放。在PD模型小鼠脑内注射 F3-EVs，能显著减轻神经炎症，减少相关细胞和因子的不良影响，同时增加多巴胺神经元活性。对F3-EVs的分析发现，其含有的has-mir-182-5p、has-mir-183-5p、has-mir-9和has-let-7等miRNA 可能是治疗的关键活性成分。

脊髓损伤：脊髓损伤（SCI）后神经功能恢复困难，NSC-Exos 在SCI 治疗方面的研究表明，NSC-Exos预处理可通过促进自噬发挥抗炎和抗凋亡作用，在体内外减少脊髓神经元凋亡、小胶质细胞活化和炎症因子表达。鞘内注射NSC-EVs可激活自噬，相关标记物表达增加，对SCI 后的组织损伤起到保护作用。其中，14-3-3 在氧化应激下诱导自噬，NSC-EVs中的14-3-3t 可增强自噬诱导，过表达14-3-3t 的 NSC-EVs 保护作用更强。在大鼠SCI模型中，NSC-EVs 能抑制炎性小体复合物形成，促进神经元存活和运动功能恢复，还可通过增强血管生成相关蛋白VEGF-A 促进血管生成，进而推动脊髓功能恢复。

干细胞外泌体作用机制图

“鼻腔给药”作为一种非侵入性脑递送方式，具备下列显著优势：

1）安全性

鉴于不含有细胞核及可复制成分，干细胞外泌体具有良好生物相容性，有效规避了肿瘤形成与免疫排斥等风险。多项动物实验和早期临床研究已证实其高度安全性和良好耐受表现。

2）有效性

最新研究共识指出，干细胞外泌体通过促进认知功能重建，在疾病干预领域形成缓解症状与阻滞恶化的双重治疗策略。

3）靶向性

外泌体经由嗅神经与三叉神经的特殊解剖通路，选择性渗透至中枢神经系统（CNS），规避血脑屏障限制，建立高效递送路径。

内给药（图A左）后外泌体主要分布在大脑；静脉给药（图A右）后外泌体主要分布在肝脏。

4）无创

其无创特性体现为：仅需鼻腔给药，无需任何穿刺器械介入，实现零创伤治疗。

5）便捷性

该疗法支持家庭自主给药模式，显著降低医疗资源依赖，实现诊疗场景从临床到居家的转化。

✦鼻滴剂的正确使用方法

✦滴鼻前准备：

若鼻腔分泌物过多时，滴药前须先将分泌物轻轻擤出（先擤一侧鼻涕，不要同时擤两侧，以免增加鼻腔气压，对耳朵造成负担）。滴入药液能直接与鼻粘膜接触。否则，药液作用会明显减弱。

1.病人取仰卧位头悬于床缘或将头垫于肩部，使头部与身体成直角呈90度后仰，鼻孔朝天，轻压鼻尖充分暴露。

2.取滴管置于前鼻孔上方，将3-4滴药滴入鼻腔内，避免使滴管瓶头触及鼻部，污染药液。

3.轻轻按压鼻翼，使滴入的药液均匀分布鼻黏膜，促进吸收。

4.滴药后保持卧位5-10分钟坐起，使药液停留在鼻腔内，与鼻粘膜多接触一些时间，然后坐起，使多余药液自前鼻孔流出。

✦注意事项：

1.体位要正确，滴药时勿吞咽，以免药物进入咽部引起不适。

2.滴药时，滴管口或瓶口勿触碰鼻孔，以免污染药物。

干细胞外泌体鼻腔给药适应人群

大脑衰退，改善记忆力下降、认知障碍、睡眠障碍、脑雾、降低β-淀粉样蛋白聚集、提高海马体神经元活性、解决偏头痛、脑梗塞、脑出血、脑卒中、脑中风后遗症、脑血管病、小脑萎缩、脑垂体萎缩、老年痴呆、小儿脑瘫、自闭症、癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、渐冻症及中枢神经系统损伤性疾病，颅脑损伤，神经系统疾病、肌肉萎缩、脑瘫、运动神经元病、脑梗后遗症等脑病和神经损伤性疾病，面瘫、末梢神经障碍等脑部疾病。

干细胞外泌体的禁忌人群？

干细胞外泌体现阶段多数应用仍处于临床研究阶段，其使用需经专业医生评估，以下为核心禁忌或需严格谨慎使用的人群，旨在规避潜在健康风险：

过敏相关人群：高度过敏体质者，或既往对干细胞外泌体成分（如供体细胞来源、培养辅料）、递送载体（如雾化 / 注射辅料）有明确过敏史（如皮疹、喉头水肿、呼吸困难）者，禁用；此类人群使用易触发严重过敏反应。
特殊生理阶段女性：孕妇及哺乳期女性，因外泌体对胎儿生长发育、婴儿健康的安全性尚未经充分临床验证，为避免潜在风险，不建议使用。
免疫相关疾病患者：

自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症）患者，尤其是疾病急性发作期，外泌体可能干扰免疫系统平衡，加重炎症或病情；
正在接受免疫抑制治疗（如器官移植后服用抗排斥药物）或免疫功能严重受损（如 HIV 感染且 CD4+T 细胞计数显著降低）者，使用可能进一步削弱免疫防御，增加感染风险。

急性感染或严重炎症患者：处于全身急性感染期（如细菌性败血症、病毒性肺炎伴高热）或局部严重炎症 / 组织损伤急性期（如急性肺损伤、大面积烧伤早期、急性胰腺炎发作期）者，外泌体可能影响感染控制，或在炎症微环境中引发不可控反应，需待病情稳定后评估。
凝血功能障碍者：如血友病、严重血小板减少症或正在服用强效抗凝药物（如华法林、新型口服抗凝药）者，外泌体可能影响凝血机制，增加出血或凝血异常风险，需严格禁忌。
恶性肿瘤患者：无论肿瘤处于治疗期、稳定期还是复发期，外泌体的作用机制可能对肿瘤细胞增殖、转移产生未知影响（如部分研究提示外泌体可能参与肿瘤微环境调控），目前缺乏明确安全性数据，暂不建议使用。
严重器官功能障碍者：合并心、肺、肝、肾等重要脏器功能衰竭或严重不全（如慢性肾衰竭尿毒症期、肝硬化失代偿期、急性左心衰竭）者，身体耐受能力差，外泌体可能加重器官代谢负担，诱发病情恶化。
特定皮肤疾病患者：痤疮急性暴发期（伴大量炎性丘疹、脓疱）或严重激素依赖性皮炎（伴明显红肿、渗液、瘙痒）患者，外泌体可能刺激皮肤炎症反应，加重皮损症状，需待皮肤状态稳定后再评估。

重要提醒：干细胞外泌体的使用需严格遵循医学规范，务必在专业医生指导下，结合个体健康状况、病史进行全面风险 - 收益评估，切勿自行使用。

鼻腔给药外泌体作为一种新型的治疗手段，为中枢神经系统疾病的治疗带来了新的希望。外泌体能够有效穿过血脑屏障，鼻腔给药的诸多优势，让外泌体在脑卒中、阿尔兹海默病、ALS 等多种脑部疾病的治疗中展现出了良好的效果。外泌体临床转化和应用研究的不断推进，将为中枢神经系统疾病患者带来更多的福祉。

参考文献

[1] GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol. 2024 Oct;23(10):973-1003. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00369-7. PMID: 39304265.

[2] Wu D, Chen Q, Chen X, Han F, Chen Z, Wang Y. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 25;8(1):217. doi: 10.1038/s41392-023-01481-w. PMID: 37231000; PMCID: PMC10212980.

[3] Wang Y, Niu H, Li L, Han J, Liu Z, Chu M, Sha X, Zhao J. Anti-CHAC1 exosomes for nose-to-brain delivery of miR-760-3p in cerebral ischemia/reperfusion injury mice inhibiting neuron ferroptosis. J Nanobiotechnology. 2023 Mar 27;21(1):109. doi: 10.1186/s12951-023-01862-x. PMID: 36967397; PMCID: PMC10041751.

[4] Tolomeo AM, Zuccolotto G, Malvicini R, De Lazzari G, Penna A, Franco C, Caicci F, Magarotto F, Quarta S, Pozzobon M, Rosato A, Muraca M, Collino F. Biodistribution of Intratracheal, Intranasal, and Intravenous Injections of Human Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles in a Mouse Model for Drug Delivery Studies. Pharmaceutics. 2023 Feb 7;15(2):548. doi: 10.3390/pharmaceutics15020548. PMID: 36839873; PMCID: PMC9964290.

[5] Li Y, Fang B. Neural stem cell-derived extracellular vesicles: The light of central nervous system diseases. Biomed Pharmacother. 2023 Sep;165:115092. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115092. Epub 2023 Jul 4. PMID: 37406512.

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