自瑞士医生Paul Niehans在1931年成功采用细胞疗法以来，细胞疗法已取得了长足的进步。在过去的90多年里，这些突破性的疗法有过高光时刻，也曾困难重重。截至2022年初，全球有33款细胞治疗产品获得批准。这些获批的疗法将健康细胞注入患者体内来替代患病或失调的细胞，以达到治疗疾病的目的。
那么我们现在就从Niehans医生开始，梳理一下细胞疗法发展的一些重要里程碑，包括第一个获得FDA批准的个性化免疫疗法、小鼠模型的创建，以及新冠肺炎的干细胞疗法等。
1. 活细胞疗法（1931年）
1931年，瑞士外科医生Paul Niehans首次从小羊胚胎中提取出活细胞，注射到一名甲状旁腺受损的垂危患者体内，并成功挽救了其生命。这种活细胞疗法（fresh cell therapy）被认为是细胞疗法的开端，而Niehans医生也被认为是“细胞疗法之父”。
2. 首次尝试骨髓移植（1939年）
1939年，科学家第一次在人体上开展骨髓移植，以治疗再生障碍性贫血，但以失败告终。二战后，因核辐射引起多人造血损伤，研究人员希望恢复这些患者的骨髓功能。经过十年的研究，他们通过小鼠模型证明，再生障碍可通过骨髓移植来治疗。
3. 发现T细胞（1961年）
免疫学家Jacques Miller在伦敦攻读博士学位期间，发现胸腺并不是一个冗余的器官。他在《柳叶刀》杂志上阐明了胸腺的免疫学功能，认为T细胞在胸腺中发育。许多人认为这一事件是T细胞发现的起源。Jacques Miller因发现T细胞而在2019年被授予拉斯克奖。
4. 首次骨髓移植（1968年）
儿科医生Robert Alan Good带领明尼苏达大学的团队在1968年完成了首例成功的骨髓移植。患者是一名5个月大的男孩，患有严重的免疫缺陷疾病。Good领导的团队用患者姐姐捐献的骨髓治愈了他的疾病。这项成就也登上了《时代》杂志的封面。
5. 基因治疗的尝试（1970年）
美国橡树岭国家实验室的Stanfield Roger在研究乳头瘤病毒的性质时，提出用“好的DNA”来替代遗传病患者体内“坏的DNA”。1970年，他和同事尝试用含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，但试验不幸失败。1972年，美国生物学家Theodore Friedmann等人在《科学》杂志上发表划时代意义的评论：基因治疗是否可用于人类遗传病？
6. 胚胎干细胞的分离和培养（1981年）
1981年，剑桥大学的生物学家Martin Evans和Matt Kauffman从小鼠囊胚的内细胞群中分离出小鼠胚胎干细胞，并建立了小鼠的胚胎干细胞系。同年，加州大学旧金山分校的Gail Martin也分离出小鼠胚胎干细胞。
7. 改造T细胞（1992年）
麻省理工学院怀特海德生物医学研究所的博士后研究员Michel Sadelain开始采用新开发的基因改造工具，包括逆转录病毒载体，将基因导入细胞。他在1992年成功实现了T细胞基因编辑。他的研究目标是生成更有效的疗法来对抗癌症。
8. 改造CAR T细胞（2002年）
Michel Sadelain博士随后去了纪念斯隆-凯特琳癌症中心工作，并带领团队设计CAR T细胞来靶向前列腺癌抗原。由于第二代CAR T细胞能够在实验室中存活、增殖并杀死前列腺癌细胞，研究人员认识到CAR T细胞疗法的可行性。
9. iPS细胞的开发（2006年）
日本京都大学的山中伸弥和高桥和利开发出一种方案，将四个转录因子引入特化的体细胞内，将其重编程为诱导多能干细胞（iPSC）。自最初发现以来，这些细胞大大拓宽了研究领域，并被用于1型糖尿病、帕金森病和脊髓损伤等疾病的治疗。
10. 首个免疫治疗药物获批（2010年）
Dendreon公司的旗舰产品PROVENGE®（普列威，活性成分：sipuleucel-T）在2010年4月获得美国FDA批准。这是首个由患者免疫细胞制成的免疫治疗药物，令激素难治性晚期前列腺癌患者的平均存活时间延长了4个月。
11. 针对实体瘤的细胞疗法（2014年）
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家Prasad Adusumilli等人2014年在《科学-转化医学》上发表了一项新成果。他们针对实体瘤上的抗原mesothelin开发出CAR T细胞疗法。以往的细胞疗法大多针对血液肿瘤中的靶点CD19，而实体瘤不能产生CD19，因此需要非常规的方法。
12. 首个CAR-T细胞疗法获批（2017年）
2017年8月30日，美国FDA批准了诺华公司的CAR T细胞疗法Tisagenlecleucel（Kymriah）。这是全球首个获得批准的CAR T细胞疗法，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），适用于25岁以下的年轻患者。
13. CAR-T细胞疗法Breyanzi获批（2021年2月）
百时美施贵宝公司的CAR T细胞疗法Breyanzi在2021年2月5日获得美国FDA批准。这也是一款靶向CD19的CAR T细胞疗法，适用于至少接受过两种系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。
14. COVID-19的干细胞治疗（2021年6月）
德国图宾根大学的科学家报道了新冠肺炎（COVID-19）的干细胞疗法。重症的新冠肺炎患者在接受间充质干细胞（MSC）输注后，肺功能和总体预后改善。他们认为，间充质干细胞输注是治疗COVID-19急性呼吸窘迫综合征的安全方法。
15. 红斑狼疮的CAR-T细胞治疗（2022年9月）
德国科学家在《Nature Medicine》杂志上发文称，他们采用CAR T细胞疗法来治疗5例系统性红斑狼疮患者。这五名患者（四名女性和一名男性）的年龄介于18至24岁之间，患有难治性系统性红斑狼疮。所有患者在治疗后病情缓解，让研究人员对治疗其他自身免疫性疾病（比如类风湿性关节炎和多发性硬化症）燃起了希望。

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